Нейротоксическое действие протозооцидов при лечении пироплазмоза собак

Пироплазмоз (бабезиоз) собак является тяжелым инвазионным заболева-нием, которое вызывается паразитическими гемоспоридиями из рода Babesia (Babesia canis). Возбудитель передается трансмиссивным путем, т.е. через про-межуточного хозяина, роль которого исполняют иксодовые клещи. После про-никновения в организм собаки, бабезии внедряются в эритроциты, где и прохо-дит их жизненный цикл. По завершении цикла развития, образующиеся новые особи разрушают эритроцит, что приводит к выбросу в кровеносное русло зна-чительного количества свободного гемоглобина и накоплению обломков кле-точных мембран. Следствием этого процесса является острая гемоглобинурия, гемолитическая желтуха и анемия, нарушение функции печени и почек.

Диагноз "пироплазмоз" обычно  устанавливается при микроскопическом исследовании мазка периферической крови, а при отсутствии такой возмож-ности – по клиническим признакам: шафранное окрашивание слизистых ро-товой полости и глазных склер, гемоглобинурия. Острое течение заболевания также приводит к значительному увеличению размеров печени и селезенки (ге-патоспленомегалия), что обнаруживается при ультразвуковом исследовании брюшной полости. Энцефалопатия, как следствие естественного течения забо-левания, обычно не наблюдается, поскольку гибель животного наступает рань-ше, чем развивается гипоксическое поражение ткани мозга.

Для лечения пироплазмоза (бабезиоза) используют протозооциды – пре-параты эффективно подавляющие процессы роста и размножения паразитичес-ких простейших эукариот. На российском рынке длительное время присутство-вал достаточно широкий выбор протозооцидов под различными коммерчески-ми названиями: Азидин, Бабезин, Бабенил, Беренил, Верибен и некоторые дру-гие. В настоящее время доступны Верибен, Беренил и Азидин, причем Верибен является абсолютным лидером продаж. Несмотря на многообразие коммерчес-ких названий, действующим веществом всех указанных препаратов является диазоамино-дибензамидин диацетурат, который является ингибитором аэроб-ного гликолиза и синтеза нуклеиновых кислот у многих паразитических прос-тейших и, в частности, у бабезий. К сожалению, препарат является токсичным также и в отношении теплокровных животных. Коммерческие формы прото-зооцидов содержат в 1 г препарата 445 мг действующего вещества и 555 мг до-полнительных компонентов. Дополнением обычно служит фенил-диметил-пи-разолон (Антипирин). Коммерческие формы выпускают в виде сухого веще-ства (навески по 0,5 г в стеклянных флаконах, навески по 2,36 и 23,6 г в пласти-ковых фольгированных пакетах), и в виде 7% стабилизированного, стерильно-го водного раствора во флаконах по 20 мл.

Максимально переносимая доза действующего вещества составляет, сог-ласно инструкции по применению, 10 мг/кг массы тела, однако, в качестве те-рапевтической дозы рекомендовано вводить 3,5 мг/кг (1 мл 7% р-ра на 20 кг массы тела или 1 мл 3,5% р-ра на 10 кг массы). Что же касается кратности при-менения протозооцида, то инструкции к различным препаратам допускают сле-дующие варианты: Азидин – рекомендовано двукратное применение с интерва-лом 24 часа; Беренил – допускается двукратное введение при неблагоприятном течении заболевания; Верибен – в большинстве случаев требуется однократное применение, но в тяжелых случаях рекомендуется повторное введение через 24 часа после первой инъекции. Все инструкции указывают на то, что препараты не вызывают побочных явлений и осложнений, а единственным противопока-занием является гиперчувствительность к препарату. О нейротоксическом дей-ствии инструкции сообщают следующее: Верибен – при передозировке и при двукратном введении у некоторых собак могут проявиться признаки перевоз-буждения (раздражения) ЦНС; Азидин, Беренил – какие-либо указания на ней-ротоксическое действие препарата отсутствуют.

В инструкции по применению протозооцидов в лечении пироплазмоза приведены точные рекомендации по разведению сухого вещества и лечебные дозы приготовленных или готовых оффицинальных растворов. Если следовать инструкции, то риск передозировки препаратов можно практически полностью исключить, однако, остаются две проблемы, которые не решаются с помощью инструкций. Первая проблема – гиперчувствительность организма жтвотного к препарату, вторая – неточная диагностика. К сожалению, выявить априори идиосинкразию конкретной особи к данному препарату невозможно, а потому всегда сохраняеися риск атипичной реакции организма на применяемые лекар-ственные средства. Известно также, что при диагностике любого заболевания возможен как ложноположительный, так и ложноотрицательный диагноз. В данном случае интерес представляют прежде всего случаи ложноположитель-ных диагнозов, поскольку именно тогда назначается сильнодействующее средство в отсутствие патогенного агента.

По имеющемуся опыту работы можно утверждать, что такие протозооци-ды, как Беренил, Бабенил и Бабезин не вызывали токсических энцефалопатий ни при двукратном введении этих препаратов, ни при их введении по ложнопо-ложительному диагнозу. Единичные случаи гиперчувствительности к ним от-дельных особей проявлялись в виде острых аллергических реакций (иногда по типу анафилактического шока) без каких-либо признаков поражения ЦНС, ко-торые купировались обычной антигистаминной терапией. Напротив, примене-ние Верибена приводит к регулярному, хотя и не массовому, проявлению ток-сической энцефалопатии. Всего за весенне-летний и летне-осенний сезон забо-леваемости пироплазмозом в Московском регионе обычно наблюдали 9 – 13 случаев подобной реакции. Из них 1 – 2 случая осложнений были вызваны ги-перчувствительностью животных к данному препарату (пироплазмоз был под-твержден микроскопическим исследованием и УЗИ брюшной полости на фоне отчетливых клинических проявлений заболевания). Далее, 6 – 8 случаев пора-жения ЦНС проявлялись после применения Верибена при ложноположитель-ном диагнозе (типичной клинической картины заболевания не наблюдалось, микроскопический анализ и УЗИ не проводились, а единственным поводом к введению протозооцида являлось нахождение клещей на теле животного). Наконец, 2 – 3  случая энцефалопатии были следствием двукратного введения Верибена (пироплазмоз был подтвержден, но анализа мазка крови перед пов-торным введением препарата не проводили). Таким образом, фактором риска в применении Верибена является отсутствие или слабость лабораторной базы, поскольку введение этого препарата при ложноположительном диагнозе чаще всего приводит к поражению ЦНС.

В нашей практике токсическая энцефалопатия после введения Верибена преимущественно наблюдалась у следующих пород (данные нескольких лет на-блюдений): Среднеазиатская овчарка (8), Колли (7), Кавказская овчарка (6), Московская сторожевая (5), Американский стаффордшир-терьер (5), Ротвейлер (4), Шелти (3), Шар-пей (3), Чау-чау (3), а также встречались единичные случаи у других пород собак. Поражение ЦНС у кобелей встречается чаще, чем у сук, а у молодых животных (в возрасте до 3 лет, чаще, чем в другом возрасте).

Токсическая энцефалопатия, вызванная применением Верибена является острым заболеванием ЦНС с генерализованным поражением гипоталамических и стволовых структур головного мозга и высокой вероятностью летального ис-хода, даже при условии своевременного и адекватного лечения. Продолжитель-ность заболевания составляет не более 4 – 5 суток от момента проявления пер-вых признаков поражения ЦНС, или 6 – 7 суток от момента введения Верибена. Прогноз крайне неблагоприятен. В типичном случае заболевание протекает следующим образом.

После введения протозооцида в течение 2 суток не наблюдается никаких отклонений ни в поведении, ни в состоянии животного. Обычно к началу тре-тьих суток появляется мышечная слабость и шаткость походки, причем особен-но заметно ослабевают тазовые конечности. К концу третьих суток животное уже не в состоянии самостоятельно подниматься и передвигаться, появляется слабость шейной мускулатуры, иногда наблюдается незначительная асиммет-рия в положении головы (избирательное отклонение в одну из сторон), но жи-вотное остается в сознании и способно удерживать позу "лежа на груди". Тем-пература тела остается нормальной, иногда несколько снижена (37,8 – 38,3 С°) склеры, конъюнктива и слизистые ротовой полости не гиперемированы, ско-рость наполнения капилляров (СНК) составляет 3 – 3,5 сек, тонус сосудистой стенки не увеличен, ЧСС и ЧДД находятся в пределах физиологической нор-мы, глотательный рефлекс сохранен, животное способно самостоятельно при-нимать корм и воду.

Состояние животного в первую половину четвертых суток практически не изменяется. Примерно во второй половине четвертых суток начинается пе-ревозбуждение ЦНС, которое сопровождается интенсивными голосовыми ре-акциями (воем или воющим лаем), некоординированными движениями ко-нечностей (иногда движения становятся координированными и напоминают бег или плавание), часто возникают перемежающиеся или постоянные миофиб-рилляции скелетной мускулатуры, голова периодически запрокидывается назад или вбок, животное уже неспособно удерживать позу " лежа на груди" и лежит на боку, сознание спутано. Температура тела становится субфебрильной (39,1 – 39,3 С°), появляется незначительная гиперемия склер и конъюнктивы, СНК слизистых ротовой полости не превышает 3 сек, тонус сосудистой стенки не увеличен, ЧСС и ЧДД находятся в пределах физиологической нормы, глота-тельный рефлекс сохранен, развивается усиленная саливация, часто наблюдает-ся рвота.

К началу пятых суток психомоторное возбуждение продолжает нарас-тать, движения головы и конечностей становятся практически непрерывными, усиливаются миофибрилляции, одновременно развивается опистотонус (голова запрокинута назад). К концу пятых суток голосовые реакции и все непроиз-вольные движения почти полностью прекращаются, сохраняются только незна-чительные миофибрилляции и усиленный опистотонус, дыхательные движения становятся короткими и поверхностными, ЧДД увеличивается, психомоторное возбуждение сменяется глубоким сопорозным сотоянием или прекомой. Тем-пература повышается (к концу пятых суток достигает 40,0 – 40,5 С°), посте-пенно прекращается усиленная саливация, слизистые ротовой полости и скле-ры пересохшие, сильно гиперемированы, СНК не превышает 2 сек, тонус сосу-дистой стенки повышен, повышается ЧСС, глотательный рефлекс, рефлекс с корня языка и задней стенки глотки подавлены.

На шестые сутки обычно развивается высокая ригидность всей скелетной мускулатуры, конечности напряжены и разогнуты во всех суставах, миофи-брилляции прекращаются, дыхание замедляется, становится редким и поверх-ностным. Часто наблюдается зияние ануса (полное расслабление анальных сфинктеров) и глотки (все рефлексы с корня языка, стенок глотки и надгортан-ника подавлены, чувствительность слизистых полностью отсутствует). Тонус сосудистой стенки резко увеличен, склеры, слизистые ротовой полости и кож-ные покровы гиперемированы, на слизистых часто обнаруживаются петехии (точечные кровоизлияния), СНК не определяется (при надавливании на десну не образуется светлого пятна).Температура ядра тела (глубокая ректальная) и кожных покровов практически одинакова и, как правило, превышает 41,0 С°. ЧСС, даже у собак крупных пород, превышает 180 уд/мин (иногда ЧСС дости-гает 240 – 250 уд/мин). В таком состоянии животное может находиться от 6 до 30 часов. Гибель наступает от прогрессирующей дыхательной недостаточнос-ти, неадекватной перфузии головного мозга, кровоизлияний в жизненно важ-ные органы или остановки сердца.

Таким образом, исходя из клинической картины заболевания, можно по-лагать, что токсическое действие Верибена распространяется в основном на ве-гетативные центры ствола головного мозга и гипоталамуса. Перевозбуждение указанных структур вызывает тяжелое расстройство всех вегетативных функ-ций организма, что и приводит к гибели животных. Летальность этого заболе-вания чрезвычайно высока. В отсутствие лечения, а также при несвоевремен-ном обращении к специалисту (например, когда у животного уже появились признаки психомоторного возбуждения и наблюдаются выраженные гиперки-незы) смертность составляет 100%. При достаточно раннем назначении интен-сивной нейротропной терапии смертность снижается до 85% – 90%, что озна-чает 1 – 2 положительных исхода на 10 – 13 случаев заболевания. Несомнен-ным остается тот факт, что передозировка препарата не является сколько-ни-будь значимым фактором в развитии этого патологического процесса. Во всех известных случаях развития токсической энцефалопатии доза препарата не превышала 4 мг/кг массы тела.

Лечение данного заболевания требует постоянного контроля состояния животного и соответствующей коррекции терапии, которая основана, прежде всего, на использовании больших доз нейротропных препаратов, транквилиза-торов, препаратов, подавляющих гиперкинезы и спазмолитиков в инъекцион-ной форме. Контроль состояния животного подразумевает оценку всех пере-численных физиологических показателей жизнедеятельности: температуры, ЧСС, частоты и глубины дыхательных движений, СНК, наличия гиперемии, на-сильственных движений, опистотонуса, характера рефлексов с корня языка, стенок глотки и надгортанника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные препараты следует вводить преимущественно подкожно, по возможности из-бегая внутримышечных и, тем более, внутривенных инъекций, особенно на поздних стадиях развития болезни. Также следует категорически избегать вну-тривенных капельных инфузий больших объемов растворов. Обычно подобные процедуры лишь ускоряют развитие заболевания и ухудшают состояние живот-ного.

Лечение начинается с назначения высоких доз нейротропных препаратов (пирацетам, ноотропил: 2,0 – 2,5 мл на 10 кг массы тела 4 – 6 р/сут), умеренных доз сосудистых средств (ксантинола никотинат, компламин: не более 0,5 мл на 10 кг массы 2 – 3 р/сут) и спазмолитиков (но-шпа, папаверин, платифиллина гидротартрат: 0,5 мл на 10 кг массы 2 – 3 р/сут). Производные никотиновой ки-слоты следует назначать с осторожностью из-за риска повышения проницае-мости сосудистой стенки. Назначение витаминов группы В и нейротропных препаратов типа церебролизина, пикамилона и кортексина в лечении этого за-болевания не имеет существенного терапевтического значения в силу скоро-течности патологического процесса, однако, противопоказания к их примене-нию также отсутствуют. В качестве детоксикационной терапии может быть рекомендовано применение мочегонных средств (фуросемид, лазикс: 1,0 мл до 15 кг массы, 1,5 мл до 25 кг и 2 мл при массе тела выше 25 кг, 2 – 4 р/сут) и ан-тиоксидантов (токоферола ацетат 10%: 1мл в/м, 2 – 3 р/сут; аскорбиновая кис-лота 5%: до 5 мл, до 4 р/сут), причем токоферол и аскорбиновую кислоту целе-сообразно применять совместно, поскольку они воздействуют на разные звенья процесса перекисного окисления липидов, разрушающего клеточные мембра-ны, предотвращая, тем самым, повышение проницаемости и ломкости капил-ляров. В дальнейшем терапия корректировалась в зависимости от появления новых симптомов. Соответствующие препараты назначались по действию, а их дозы подбирались эмпирически по степени эффективности.

При появлении гиперкинезов и психомоторного возбуждения терапия до-полнялась соответствующими средствами, купирующими подобное состояние: феназепам для подавления насильственных движений и реланиум для сни-жения уровня психомоторного возбуждения.

При повышении температуры не рекомендуется применение обычных жаропонижающих средств (анитпиретиков), поскольку указанное повышение является следствием вегетативных расстройств, а потому не корректируется, например, анальгинсодержащими препаратами. Максимальное понижение тем-пературы через 30 мин после введения 0,5 г анальгина на 20 кг массы в виде 1мл 50% р-ра составляет 0,2 – 0,3 С° на срок не более двух часов. Относитель-но выраженного (снижение температуры составляло более одного градуса), но столь же кратковременного снижения температуры можно было добиться наз-начением повышенных доз транквилизаторов и спазмолитиков. При выражен-ном опистотонусе, гиперемии и увеличенном тонусе сосудистой стенки также рекомендованы повышенные дозы этих же препаратов.

При снижении частоты и глубины дыхательных движений обычно ис-пользовали кордиамин в качестве дыхательного аналептика. Как известно, этот препарат обладает выраженным действием на сосудодвигательные и сердечные центры ствола головного мозга, поэтому соответственно повышали дозы спазмолитиков и транквилизаторов, чтобы избежать дополнительного перевоз-буждения ЦНС и повышения тонуса сосудов.

С одной стороны, как уже говорилось выше, эффективность лечения ток-сической энцефалопатии, развившейся вследствии применения Верибена, оста-ется удручающе низкой. С другой стороны, гиперчувствительность к данному препарату встречается довольно редко, а большая часть осложнений спровоци-рована введением Верибена при ложноположительном диагнозе без соответ-ствующих лабораторных исследований или вследствие двукратного примене-ния препарата. Следовательно, необходима тщательная лабораторная диагнос-тика заболевания перед применением Верибена и дополнительная проверка на наличие гемоспоридий в крови перед его повторным использованием. Тем не менее, препаратом выбора в лечении пироплазмоза следует назвать Беренил, поскольку он не вызывает развития токсической энцефалопатии, даже не смо-тря на то, что этот препарат, в отличие от Верибена, не рекомендован произво-дителем для лечения пироплазмоза (бабезиоза) собак.